2023哪些靶点有望成为制药界明星靶点？-【领募医药】

2023哪些靶点有望成为制药界明星靶点？

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2023-10-11

摘要：
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近年来，不同于手术（切除病灶）、化疗（对微转移有效）、放疗（局部有效改善）等传统疗法的第四种疗法“靶向治疗”逐渐崛起，大大延长了癌症患者的生存期和生活质量。

而靶向药物更大的优势在于可以特异性地作用于肿瘤细胞或与其关联的分子，减少对正常细胞的损伤。

相比传统化疗，靶向药物更加精准和有效。同样靶向治疗还拥有更小的副作用，传统化疗药物会影响正常细胞的生长和分裂，导致副作用很大，而靶向药物只针对肿瘤细胞或相关分子，因此副作用相对较小。

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不仅如此，由于不同患者的肿瘤类型和分子变异情况不同，靶向药物也有很大差异，医生可以根据患者的基因型、分子变异等情况，选择最适合的靶向药物进行治疗。

最重要的是，靶向药物可以提高患者的生存率和生活质量，这是因为靶向药物有更精确的作用方式，可以更好地控制肿瘤的生长和扩散，从而延长患者的生存时间。基于此，本文就当前热门的靶点展开综述。

HER2

受体酪氨酸激酶

erbB-2,与HER1(也叫EGFR)、HER3、HER4共同构成HER家族。HER2蛋白表达在细胞膜上，是一个跨膜蛋白，由胞外配体结合结构域、跨膜结构域和胞内蛋白酪氨酸激酶结构域三部分构成。

与多数RTK家族成员不同的是，HER2没有特异性受体，其活化形式为与EGFR和HER3等形成二聚体，导致胞内酪氨酸激酶机构域发生自身磷酸化，进而激活下游PI3K/AKT、RAS/RAF、JAK/STAT3等信号通路，从而维持细胞的生存和发育，促进细胞增殖和迁移等[1]。

针对HER2的靶向联合化疗方案大大延长了早期和进展期癌症患者的总生存期和无进展生存期。大量单抗类药物的获批，极大丰富了HER2阳性癌症的治疗体系，患者有望实现长期带病生存，甚至痊愈[2, 3]。

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TIGIT

T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白

它是近年来新发现的免疫检查点，作为免疫球蛋白（Ig）超家族的一种受体，在限制适应性和固有免疫方面起着关键作用。

TIGIT主要在活化的T细胞、调节性T细胞（regulatory T cell,Treg）和记忆T细胞以及自然杀伤（NK）细胞中表达[4, 5]。

TIGIT在多种实体瘤的CD8+T细胞中高表达，且表达TIGIT的CD8+T细胞同时表达高水平的PD-1以及T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3（TIM-3）以及淋巴细胞激活基因-3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3）等其他免疫检查点[6]，CD226作为与TIGIT竞争CD155（又称PVR、Necl-5、Tage4）的免疫激活受体，表达量下降[7, 8]。

CD155和CD112作为TIGIT的配体，在正常人体内的T细胞中几乎不表达，而在大部分肿瘤组织中过度表达，研究表明该现象可能与患者的不良预后相关[9, 10]。

TIGIT被发现不久后，人们就展开了以其为免疫治疗靶点的药物临床研究，目前，已有10余款TIGIT抗体进入临床试验[11]。

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CLDN18.2

T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白

CLDN18.2是一种高选择性标记蛋白，在正常组织中仅在分化的胃黏膜上皮细胞中表达，而在组织癌变的情况下CLDN18.2也呈现相应的表达，尤其在胃癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胆囊癌等消化道肿瘤中呈高表达[13, 14]，而卵巢癌、肺癌组织中也可检测到CLDN18.2的存在[15]。

CLDNs蛋白家族至少包含27种跨膜蛋白，根据序列的不同分为经典和非经典两个类型，其中CLDN18属于非经典类型[12]。

CLDN18表达得到的蛋白经过剪切修饰后产生2种亚型CLDN18.1和CLDN18.2[13]。

目前，靶向CLDN18.2实体瘤治疗药物类型主要有单克隆抗体、ADC、CAR-T、Bs Ab及m RNA，但目前只有单克隆抗体Zolbetuximab已通过药物安全性与有效性检验进入Ⅲ期临床试验，像CAR-T及ADC药物易脱靶产生毒性、Bs Ab因其结构复杂导致制备的难度大大增加及m RNA药物本身的不稳定性等问题，给这些新型药物的研发进展带来挑战[16]。

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CD47

整合素相关蛋白

其相对分子质量约为50×103，是一种高度糖基化的细胞表面跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员。

包括一个IgV样结构的氨基端细胞外可变区域，一个由3～5个高度疏水的穿膜片段构成的穿膜区和一个短选择性剪接的亲水的羧基端胞质尾区[17]。

CD47分子具有4种亚型，其中2亚型表达最广泛，主要分布于胶质细胞，3、4亚型分布于神经元、肠黏膜细胞和睾丸细胞中[18]。

基于大量临床前研究及临床突破性研究成果，CD47作为继PD1-PDL1后下一个天然的免疫检查点，具有极高的临床开发价值及应用前景。

靶向CD47-SIRPα轴在多个肿瘤类型，包括血液系统肿瘤、肺癌、肝癌等常见肿瘤中均取得了令人满意的治疗效果，多个CD47靶向药物已进入临床试验阶段，相信不久的将来在该领域会有更大的突破及研究成果公布[19]。

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BRD4

BRD4含有两个串联溴结构域模块，参与乙酰赖氨酸识别，将BRD4连接到染色质上。BRD4既是染色质阅读蛋白, 也是转录共激活因子，可直接或间接结合转录，促进RNA聚合酶II (Pol II) 激活下游的作用。

BRD4与乙酰化赖氨酸结合后，结合到染色质上，从而调控DNA复制与修复、转录、染色质重塑细胞周期和分化。

研究显示BRD4通过招募正向转录延长因子 (PTEFb) 激活C-MYC、C-JUN等调控细胞增殖与凋亡，在肿瘤发生、发展以及肿瘤细胞的浸润和转移等过程都发挥重要作用[20]。

多种恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌、血液系统肿瘤以及肝癌等的发生发展均与BRD4功能紊乱有关。

近年来，科学家针对BRD4开发出了多种BRD4抑制剂，均显现出良好的抗癌作用，但目前仅发现部分受BRD4抑制剂调节的靶基因和信号通路，且在不同肿瘤中各不相同。

因此，BRD4及其抑制剂在各个肿瘤中的作用机制仍需多组学的全面深入研究[21]。

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如今，多靶点的发掘为无论是单一疗法还是联合疗法的应用均提供了广阔的前景，创新不止步，希望靶点药物的发展会带给我们不断的惊喜。

Tips

针对文中的靶点，我们正在开展多项临床…需要咨询肿瘤新药临床的可以联系我们！

参考文献：

[1] XUHONG J C, QI X W, ZHANG Y, et al. Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer [J]. American Journal of Cancer Research, 2019, 9(10): 2103-19.

[2] 马心迪, 张香梅, 刘运江. HER2低表达乳腺癌诊断和治疗研究进展 [J]. 中华肿瘤防治杂志, 2022, 29(12): 7.

[3] 王怡红, 魏妍, 梁裕华, et al. HER2抑制剂研究现状及耐药机制研究 [J]. 海峡药学, 2021,

[4] YU X, HARDEN K, C GONZALEZ L, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells [J]. Nature Immunology, 2009, 10(1): 48-57.

[5] BOLES K S, VERMI W, FACCHETTI F, et al. A novel molecular interaction for the adhesion of follicular CD4 T cells to follicular DC [J]. European Journal of Immunology, 2009,

[6] ANDERSON A C, JOLLER N, KUCHROO V K. Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation [J]. Immunity, 2016, 44(5): 989-1004.

[7] FOURCADE, JULIEN, MAURER, et al. TIGIT and PD-1 impair tumor antigen-specific CD8(+) T cells in melanoma patients [J]. The Journal of Clinical Investigation: The Official Journal of the American Society for Clinical Investigation, 2015, 125(5): 2046-58.

[8] JOHNSTON ROBERT J, COMPS-AGRAR L, HACKNEY J, et al. The Immunoreceptor TIGIT Regulates Antitumor and Antiviral CD8+ T Cell Effector Function [J]. Cancer Cell, 2014,

[9] LI Y C, ZHOU Q, SONG Q K, et al. Overexpression of an Immune Checkpoint (CD155) in Breast Cancer Associated with Prognostic Significance and Exhausted Tumor-Infiltrating Lymphocytes: A Cohort Study [J]. Journal of Immunology Research, 2020, 2020(1-9.

[10] MA W, MA J, LEI T, et al. Targeting immunotherapy for bladder cancer by using anti-CD3 × CD155 bispecific antibody [J]. Journal of Cancer, 2019, 10(21):

[11] 朱珠, 郑珩. 免疫检查点TIGIT在肿瘤中的研究进展 [J]. 药学进展, 2023, 47(3): 8.

[12] MORIN L N J. The claudins [J]. Genome Biology, 2009,

[13] TÜRECI Z, KOSLOWSKI M, HELFTENBEIN G, et al. Claudin-18 gene structure, regulation, and expression is evolutionary conserved in mammals [J]. Gene, 2011, 481(2): 83-92.

[14]TAKASAWA K, TAKASAWA A, OSANAI M, et al. Claudin-18 coupled with EGFR/ERK signaling contributes to the malignant potentials of bile duct cancer [J]. Cancer Letters, 2017, 66.

[15] SAHIN U, KOSLOWSKI M, DHAENE K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development [J]. Clinical Cancer Research, 2008, 14(23): 7624-34.

[16] 陈彬羽, 沈凯誉, 高文仓. 靶向CLDN18.2实体瘤治疗药物的研究进展 [J]. 浙江医学, 2023, 45(1): 5.

[17] BROWN E J, FRAZIER W A. Integrin-associated protein (CD47) and its ligands [J]. Trends in Cell Biology, 2001, 11(3): 130-5.

[18] A., NEIL, BARCLAY, et al. The Interaction Between Signal Regulatory Protein Alpha (SIRPot) and CD47: Structure, Function, and Therapeutic Target [J]. Annual Review of Immunology, 2014, 32(25-50.

[19] HONGQIAN. CD47免疫功能与靶向药物的研究进展 [J]. 军事医学, 2020, 44(1): 0-.

[20]KHOCHBIN S. When are the BET factors the most sensitive to bromodomain inhibitors? [J]. Transcription, 2013,

[21] FANG W U, YONGCHANG Z, KUNYAN L I, et al. BRD4抑制剂抗肿瘤机制研究进展 [J]. 肿瘤药学, 2019, 9(2): 7.

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