喜大普奔！2021年6月9日，我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药——甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生）成功上市。该药品主要用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。

 

（图1：多纳非尼上市公告）
 

--在了解新药之前，我们先来了解一下晚期肝癌的系统性治疗有哪些？--
 

目前，FDA批准了9种系统疗法，其中6种基于多项III期临床试验的数据，另外3种则是根据Ib/II期试验疗效数据（如表1）。

	系统疗法
一线治疗	阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、索拉菲尼、仑伐替尼
一线治疗	瑞格非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、纳武利尤单抗、帕博珠单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗

 

-- 作为“后浪“的多纳非尼比”前浪“们优在何处？--

 
索拉菲尼

自2007年10月，欧洲药物评价局（EMEA）批准甲苯磺酸索拉菲尼用于治疗肝细胞癌。索拉菲尼作为首个在临床研究中能明显改善晚期肝细胞癌患者生存期的药物，奠定了它这10余年间在晚期肝细胞一线治疗中的重要地位。

仑伐替尼

10年后，晚期肝细胞癌一线治疗才又迎来新秀——仑伐替尼，在2017年CSCO年会上展示了仑伐替尼的REFLECT 试验数据，其中中国区入组了288例患者，中位无进展生存期（PFS）（9.2个月 vs. 3.6个月），中位疾病进展时间（11.0个月 vs. 3.7个月）和客观缓解率（21.5% vs.8.3%）三个次要研究终点方面显著优于索拉非尼。
 

（图2 : 索拉菲尼与仑伐替尼PFS 比较）

二者都是多靶点激酶抑制剂，索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位为CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。而仑伐替尼则是抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，和其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET。
 

 

（图3： 索拉菲尼作用机理）

多纳非尼
 
作为后起之辈，甲苯磺酸多纳非尼本质上也是多靶点蛋白激酶抑制剂，临床前药理学研究证实，多纳非尼既可抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。
 

（图4：多纳非尼作用机理）

 
在多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床研究（试验代号ZGDH3）中，共入组了668例中国患者，(ITT 集，两组各 334 例)，其中 659 例 (328 例 vs 331 例) 纳入 FAS 集。该研究结果表明：多纳非尼组和索拉非尼组的中位 OS，在 FAS 集分别为 12.1 个月和 10.3 个月 (风险比 HR 0.831，95% 置信区间 CI 0.699–0.988，p = 0.0363)，在 ITT 集分别为 12.0 个月和 10.1 个月 (HR 0.839，95% CI 0.706–0.996，p = 0.0446)，多纳非尼组显著优于索拉非尼组。两组的中位无进展生存期 (3.7 个月 vs 3.6 个月，p = 0.2824)、客观缓解率 (4.6% vs 2.7%，p = 0.2448) 和疾病控制率 (30.8% vs 28.7%，p = 0.5532) 均无显著差异。

两组分别有 191 例 (57.4%) 和 224 例 (67.5%) 发生≥3 级的不良事件 (AE) (p = 0.0082)；重要不良事件分别为 287 例 (86.2%) 和 309 例 (93.1%，p = 0.0049)，导致暂停用药的 AE 分别为 101 例 (30.3%) 和 141 例 (42.5%，p = 0.0013) ，多纳非尼组均显著低于索拉非尼组。此外，多纳非尼组发生严重 AE 的例数相对较少 (55 [16.5%] vs 67 [20.2%]，p = 0.2307)。多纳非尼组最常发生的 AE 为手足皮肤反应 (50.5%)、AST 升高 (40.5%)、血胆红素升高 (39.0%)、血小板降低 (37.8%) 和腹泻 (36.6%)。

总的来说，多纳非尼与索拉非尼相比，多纳非尼能够显著延长晚期肝细胞癌患者的总生存期，并且有着更好的安全性和耐受性，也是迄今为止唯一一个单药与索拉非尼头对头对照III期临床试验取得优效的新药。

因此，于2020年7月，中国临床肿瘤学会（CSCO）正式公布新版的《原发性肝癌诊疗指南》，将多纳非尼被列为晚期肝细胞癌一线治疗药物，并且是I级专家推荐和1A类证据。

并且是非常有希望成为晚期肝癌一线治疗的优选药物。
 

患者福利，多纳非尼抢先用

患者用得到的药才是最好的药，这里给患者介绍个抢先用药的机会，经同厂家咨询并且查询临床试验登记平台得知，PD-L1/CTLA-4双特异性抗体联合多纳非尼治疗晚期肝癌的临床试验正在全国多中心开展，同时享有当前最强的免疫治疗和最好的靶向药进行治疗，疗效让人无限期待，并且还能省却昂贵的药费和检查费，有意愿了解和咨询的患者，可以进行免费报名咨询。

从2007年的索拉菲尼到2018年的仑伐替尼，再到2021年的多纳非尼，多靶点激酶抑制剂在肝细胞癌治疗中大放异彩并且疗效显著，在其一线药物中占据着越来越重要的地位。随着新药井喷式诞生，攻克各种癌症的胜算也越来越大，晚期癌症或许在将来某一天也将成为科学家手下不痛不痒的小事。
 
目前国内也有很多针对不同癌肿开展的临床试验项目，比如免疫治疗PD-1；抗PD-1/CD47双特异性抗体；抗PD-1/PD-L1双特异性抗体；CAB-T、TIL、CAR-T细胞疗法；溶瘤病毒；抗体偶联药物（ADC）等，有意向的病友可以拨打领募医药官方热线400-699-8889、18788943639（可先加微信），希望抗癌路上，能少一丝无奈，多一点希望。
 

参考文献

[1] Llovet, J.M., Kelley, R.K., Villanueva, A. et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers 7, 6 (2021).https://doi.org/10.1038/s41572-020-00240-3
[2] http://www.csco.org.cn/cat/158/show/8479.html
[3] https://www.beaconpharma.net/cn/pro/hexinchanpin/908.html
[4] 泽璟制药招股书