【实体瘤M004】抗 CTLA-4 和 PD-1 双特异性抗体治疗晚期实体瘤
 
一、临床试验项目名称
抗 CTLA-4 和 PD-1 双特异性抗体治疗晚期实体瘤及联合化疗(mXELOX)一线治疗晚期或转移性G/GEJ腺癌的多中心、开放性 II期研究
 
二、适应症
标准治疗失败的晚期食管鳞癌

三、试验药物介绍
AK104为抗 CTLA-4 和 PD-1 双特异性抗体注射液。
肿瘤免疫治疗已成为目前抗肿瘤治疗的热点，抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抗体药物再多种恶性肿瘤治疗中显示出较好的疗效和安全性。有临床研究显示，抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4抗体联合使用可能具有更好的疗效。

四、主要入选标准

1. 自愿签署书面知情同意书；

2. 年龄 ≥ 18岁且 ≤75岁，男女均可；

3. ECOG体能状况评分为 0 或 1；

4. 预期生存期≥3个月；

5. 标准治疗失败的晚期食管鳞癌；

6. 食管鳞癌：经组织学或细胞学证实的不可切除局部晚期或转移性食管鳞癌；局部晚期或转移性阶段经标准治疗失败、或不耐受标准治疗、或拒绝接受标准治疗，且最多接受一线治疗；如果新辅助/辅助化疗或根治性放化疗治疗期间或治疗结束后 6 个月内出现疾病进展，则被视为已接受一线治疗；

7. 肝细胞癌（已暂停入组）：经组织学或细胞学证实的不可切除晚期肝细胞癌；巴塞罗那肝癌临床分期系统（BCLC）为 C 期，B 期且不适合手术或局部治疗，或经过手术和/或局部治疗后进展，同时根治疗法也不适用； Child-Pugh 肝功能评级：A 级与较好的 B 级（≤7 分）；晚期阶段经标准治疗失败、或不耐受标准治疗、或拒绝接受标准治疗，且最多接受一线治疗；

8. 根据 RECIST v1.1 标准至少有一个可测量肿瘤病灶；之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已被证明疾病进展，视为可测量病灶；

9. 所有受试者必须提供诊断为晚期或转移性肿瘤时或之后的存档的或新鲜获取的组织样本。需提供首次用药前 6 个月内存档的新鲜获取的，约 10 张（如经医学监查人员批准，可提供至少 5 张）未染色的 FFPE 理切片（优选新近获得肿瘤组织样本）。细针穿刺活检的样本、或者钻取活检须组织足以用于生物标志物检测。胸腔积液引流离心的细胞涂片、没有软组织成分脱钙骨肿瘤样本的骨病变则不可接受。用于新鲜活检的肿瘤病变不应该作为 v1.1 靶病灶，除非没有其他病变适合活检。对于第 1 队列，如果无法提供存档组织标本，经研究者判断受试者进行新鲜活检存在很大风险，须与医学监查人员论，可以豁免采集组织标本；

10. 通过以下要求确定良好的器官功能： a) 血液学： i. 中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3)； ii. 血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3)； iii. 在首次给药前2周内血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL； b) 肾脏： i. 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min*将采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCl（Cockcroft DW,1976）CrCL (mL/min) = {(140 - 年龄) × 体重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72) ；     其中男性的 F = 1，女性的 F = 0.85；SCr = 血清肌酐； c) 肝脏： i. TBil ≤ 1.5 × ULN；对于有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil ≤ 3× ULN； ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；对于患有肝转移的受试者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN ； iii. 血清白蛋白 ≥ 28 g/L ； d) 凝血： i. 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN；

 
五、主要排除标准

1. 除受试者在入组研究时患有的肿瘤外，在之前2年内有活动性恶性肿瘤。不排除患有局部可治愈癌症（表现为已治愈）的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌；

2. 既往在首次给药前4周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械；

3. 入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达4周以上或该研究药物的5个半衰期以上）；

4. 既往接受过任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗；

5. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹等；

6. 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。无法吞咽、吸收不良综合症，或不可控的恶心、呕吐、腹泻或其他严重影响药物服用和吸收的胃肠道疾病；

7. 在首次给药前14天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者；

8. 已知原发性免疫缺陷病毒感染病史；

9. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史；

10. 首次给药前28天内接受过大型外科手术。在首次给药后的 30 天内有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复；

11. 首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史；

12. 已知有间质性肺病的病史；

13. 已知有活动性肺结核（TB）的病史；

14. 首次给药前4周内发生严重感染；

15. 需接受全身治疗的活动性感染；

16. 未治疗的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超过500 IU/mL的HBV携带者、或活动性的丙型肝炎患者应排除。非活动性HBsAg携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可以入组。对于 HCV 抗体阳性的受试者，仅在HCV RNA 检测结果呈阴性的情况下，才有资格参与研究；

17. HIV检测阳性者；

18. 入组前存在中枢神经系统（CNS）转移病灶，或存在脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜疾病；

19. 伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者；

20. 存在临床活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻；

21. 在首次给药前1个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向；

22. 下列任何心血管疾病： （1）患有证据证实存在急性或持续发作的心肌缺血； （2）当前存在症状性肺栓塞； （3）在入组前6个月内发生急性心梗； （4）在入组前6个月内发生症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的3或4级）； （5）在入组前6个月内发生2级或以上的室性心律失常； （6）在入组前6个月内发生脑血管意外（CVA）或一过性脑缺血性发作；

23. 既往抗癌治疗未能缓解的毒性，定义为未消退至美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）（NCI CTCAE v5.0）0级或1级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外；

24. ≥2级周围神经疾病，根据NCI CTCAE v5.0标准定义；

25. 在首次给药前的 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗；

26. 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史；

27. 已知对XELOX化疗任何禁忌症的受试者；

28. 已知对 AK104、奥沙利铂或对其它铂类化合物、卡培他滨或其任何成份有过敏或超敏反应史的受试者；

29. 已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的受试者；

30. 妊娠期或哺乳期女性；

31. 研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况。

 
六、主要研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

序号	省份	城市
1	北京	北京
2	上海	上海
3	浙江	杭州
4	河南	洛阳
5	河南	郑州
6	广东	深圳
7	福建	福州

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*