DS-8201-【领募医药】

DS-8201

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2021-08-06

摘要：
肿瘤复发找领募，400-699-8889，抗癌路上，能少一丝无奈，多一点希望！

DS-8201是什么药物？药品名fsm-trastuzumab deruxtecan-nxki，曲妥珠单抗德鲁替康（音译），商品名Enhertu，简称T-DXd，由阿斯利康/第一三共(AstraZeneca/Daiichi Sankyo)共同研发，是新型人表皮生长因子受体2 (HER-2)靶向抗体药物偶联物(ADC)。它由3部分组成：人源化的抗HER-2抗体曲妥珠单抗，可剪切的肽基连接物，以及有效负载的拓扑异构酶I抑制剂德鲁替康。

FDA已批准其适应症：1.适用于既往接受过两种或两种以上抗Her2方案治疗的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的成人患者；（2019年12月21获批）；2.适用于既往接受曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER-2阳性胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌的成人患者（2021年1月15获批）。

“明星药”DS-8201

抗体偶联药物ADC

DS-8201为什么能够创造Her2阳性乳腺癌治疗新格局？

首先需要了解什么是抗体偶联药物？抗体药物偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中（图1为ADC的示意图）。DS-8201就是这样的连接结构将曲妥珠单抗及德鲁替康用肽基链接在一起。

（图1.ADC的示意图【1】）

绿色椭圆部分为单克隆抗体，蓝色为链接物，黄色圆形为小分子药物。

DS-8201在Her2阳性晚期实体瘤治疗中突破明显

2017年Lancet·Oncology（《柳叶刀·肿瘤》）报道DS-8201在进展期乳腺癌或者胃食管交界肿瘤中，24位患者参与的1期临床试验。在23例可评估患者（其中包括6位患者HER-2低表达肿瘤患者）中，结果显示客观缓解率为43%，疾病控制率达到91%，中位随访时间6.7个月；最常见的副作用是3级以上淋巴细胞及中性粒细胞减少，1例患者报告为4级贫血【2】。DS-8201从一开始就展现出优异的疗效和安全性数据，为后面各个击破Her2阳性晚期实体瘤留下了坚实的希望，甚是期待。

1、Her2阳性乳腺癌

晚期HER-2阳性乳腺癌（HER2-positive advanced breast caner）约占所有晚期乳腺癌病例的15-20%，目前该亚组的标准的一线治疗以双阻断（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）+化疗为主，二线治疗以TDM1和吡咯替尼+化疗为主（图2），在T-DM1等治疗之后没有特别的标准治疗方案【3】，鼓励患者参加适合的临床试验。

在既往使用过Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1，同样也是曲妥珠单抗的ADC，是目前国际上曲妥珠单抗治疗失败后二线治疗推荐，同样也是我国CSCO指南晚期乳腺癌HER-2治疗失败之后推荐使用，图2）失败后的转移性乳腺癌患者中，DS-8201的118位患者参与的1期临床试验显示，客观反应率为59.5%，主要毒副作用为血液学反应以及间质性肺疾病【4】。

（图2.HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗，CSCO乳腺癌诊疗指南2020版本）

对于HER-2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-，判定HER-2表达情况见图3）先前接受过充分治疗的这部分乳腺癌患者，54例患者入组后接受至少1剂量的T-DXd，客观缓解率达37%【5】。

（图3.HER-2表达情况判定，CSCO乳腺癌诊疗指南2020版本）

在DS-8201治疗乳腺癌的2期临床试验中（DESTINY-Breast 01），184例先前接受过抗Her2治疗的HER2阳性乳腺癌患者接受了推荐剂量DS-8201a(5.4 mg/kg)的治疗，60.9%的患者对治疗有反应，中位随访时间为11.1个月，中位反应时间为14.8个月，中位无进展生存期为16.4个月。DESTINY-Breast 01试验在晚期乳腺癌患者中的优秀表现，奠定了DS-8201获批治疗晚期HER-2阳性乳腺癌的坚实基础【6】，创造了新的Her2阳性乳腺癌治疗格局。

2、Her2阳性胃癌

晚期HER2阳性胃癌患者在抗HER-2治疗失败后，其他治疗选择包括氟尿嘧啶类、铂类、伊立替康、紫杉醇类和免疫检查点抑制剂等，而这些治疗方案延长患者生存时间效果并不突出，临床上急需更优的挽救治疗方案。在晚期HER-2阳性胃癌的1期临床试验中，44例HER-2阳性的胃或胃食管交界癌患者接受了至少一次DS-8201推荐剂量治疗，客观反应率为43.2%，没有发现药物相关的严重不良事件【7】。

在DS-8201治疗胃癌的2期临床试验中（DESTINY-Gastric01），纳入187名之前至少接受过包括曲妥珠单抗在内的两种治疗方案后发生进展的HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌患者，125分到DS-8201组，62分到化疗组，DS-8201组客观缓解率为51%，而化疗组仅为14%（具有统计学差异，p<0.001）;中位OS为12.5个月 vs 8.4个月；主要的不良反应是中性粒细胞减少、贫血以及白细胞计数减少，DS-8201相关的间质性肺病或肺炎【8】。DESTINY-Gastric01试验结果显示，在使用抗HER-2治疗失败后的晚期胃癌患者，DS-8201明显延长晚期胃癌患者生存的生存期，这也是其获批晚期HER2阳性胃癌/胃食管交界处癌症的支撑数据。

3、Her2阳性结肠癌

研究结果表明，在2-3%的结直肠癌患者中发现了HER-2扩增，令Her2阳性结直肠癌患者的抗Her2治疗充满了希望和期待，尽管目前尚未批准HER-2靶向治疗结直肠癌。DS-8201关于结直肠癌的2期临床试验DESTINY-CRC01表明，纳入对象为HER-2表达的转移性结直肠癌患者，并在之前经历过两种或两种以上方案治疗后进展（包括使用过HER-2靶向治疗），其中HER-2阳性组客观缓解率达45.3%，中位随访时间为27.1周【9】。

关于DS-8201的其他临床试验

DESTINY-Lung01试验目前正在招募HER-2过表达和/或HER-2突变的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者【10】。目前仍有其他试验正在进行，包括不可切除的HER2低表达乳腺癌、胃癌、结肠癌，在使用曲妥珠单抗治疗方案期间或之后进展的患。目前也有多个Her2阳性的ADC新药正在开展临床试验，鼓励适合的患者积极地参加临床试验寻求更好的治疗。

HER2治疗展望

HER-2在多种肿瘤中高表达，并且HER-2靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中取得了显著成效，DS-8201等新ADC靶向药也开启了实体肿瘤精准靶向治疗时代。但仍有部分患者在使用单抗后经受复发转移的痛苦，DS-8201a的临床试验表明DS-8201a可能是经历曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、双抗、T-DM1治疗失败后患者的新希望。希望该药可以尽快在中国获批上市，给HER-2阳性的实体肿瘤患者带来曙光，并从中获益，也希望我们国内的更多优秀制药企业们能够创造更多的优秀好药，延长晚期癌症患者的生命。

【参考文献】

1. Yaghoubi S, Karimi MH. Potential drugs used in the antibody-drug conjugate (ADC) architecture for cancer therapy. J Cell Physiol. 2020 Jan;235(1):31-64.

2. Doi T, Shitara K. Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1512-1522.

3. Tarantino P, Prat A. Third-line treatment of HER2-positive advanced breast cancer: From no standard to a Pandora's box. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2021 Jan;1875(1):188487.

4. Tamura K, Tsurutani J. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):816-826.

5. Modi S, Park H. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.

6. Modi S, Saura C. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.

7. Shitara K, Iwata H. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive gastric cancer: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):827-836.

8. Shitara K, Bang YJ. DESTINY-Gastric01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.

9. Siena S, Di Bartolomeo M. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789.

10. Search of: DS-8201a - List Results - ClinicalTrials.gov