肝脏是人体最大的免疫器官，其解剖结构及生理功能决定了肝癌具有天然的化疗耐药的特点。因此，在很长时间内，晚期原发性肝癌患者面临着无药可用的窘境。

然而值得欣喜的是，随着靶向治疗及免疫治疗的发展，晚期肝癌的治疗已经进入了新的时代。

因此，尽管是晚期肝癌，但遇上了医疗技术飞速发展的时代，治疗获益的机会正在激增。那么现在让我们来仔细了解一下晚期肝癌的治疗吧！

针对晚期原发性肝癌主要以全身系统性治疗为主。包括靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗等[2]。

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2007年，多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的出现首次将晚期肝癌患者生存期延长了2.8个月。

2018年，第二个多靶点治疗药物仑伐替尼被批准作为一线治疗不可切除肝癌的适应证，相较于索拉菲尼，其在总生存期、无进展生存期和客观缓解率上均有显著改善。

截至目前，除外索拉非尼和仑伐替尼，还有瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗获批晚期肝癌的二线治疗[3]。其在临床研究明显改善了患者的预后，但长期使用后的耐药以及药物不良反应限制了其在临床的应用。

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肝癌的发生和进展与肝脏基础炎症状态紧密相关，如乙型、丙型病毒性肝炎，酒精性肝硬化等。在炎症状态下，肝内各种免疫相关细胞及细胞因子共同构成了肝癌发生的免疫抑制微环境。

目前，针对肿瘤微环境或者调节免疫细胞稳态的免疫治疗药物已经在部分实体瘤中表现出临床获益。

在目前尝试治疗晚期肝癌的免疫治疗药物中，首先获得突破性进展的是PD-1抑制剂。

CheckMate-040研究中，纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的客观缓解率（ORR）为15%-20%，疾病控制率达到58%-64%，且疗效持久。
 

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另一种PD-1抑制剂帕博利珠单抗在KEYNOTE-224研究中获得了17%的客观缓解。在国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗二线治疗既往全身治疗失败或不耐受的中国晚期肝癌病人的临床研究中，客观缓解率达到14.7%。

 

基于以上研究结果，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及卡瑞利珠单抗均已被批准用于晚期肝癌的二线治疗。

 

尽管上述药物为晚期肝癌的治疗提供了新的选择和机会，但仅靠单一免疫治疗药物难以获得满意的临床疗效。

因此，为了获得更好的治疗效果，降低不良反应发生率，免疫治疗有必要与其他治疗手段联合应用。

免疫联合靶向治疗晚期肝癌的尝试已经开始获得成功。IMbrave150研究中，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗肿瘤血管生成的靶向药物贝伐珠单抗，ORR达到27.3%，而且普遍耐受性良好。

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基于以上研究结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已被批准用于既往未接受过全身治疗、不可切除的晚期肝癌。除此之外，目前还有多项免疫与靶向联合治疗的临床试验正在进行，研究的最终结果令人期待。

全身治疗的联合用药并不局限于免疫和靶向的联合，同时也包括双免疫药物以及免疫与化疗等的联合。纳武利尤单抗与伊匹木单抗的双免疫联合已被批准用于二线治疗索拉非尼不耐受或进展的晚期肝癌，其他联合用药的临床试验正在进行之中。

晚期肝癌不同全身治疗药物的联合使用已经获得了一些成果。同时，不同局部治疗手段之间的联合以及局部治疗和全身治疗的联合也可能给这类病人带来更多的获益。

已有证据支持经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合消融或TACE联合体外放疗用于治疗不可切除肝癌是安全有效的。

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此外，对不可切除肝癌进行积极的局部治疗，如肝动脉结扎、肝动脉插管化疗、放射免疫治疗、体外放疗等治疗后，可使部分病人肿瘤缩小，获得手术切除的机会，明显延长生存期。

局部治疗与全身治疗药物联合用于治疗晚期肝癌也取得了不错的结果。TACE联合索拉非尼治疗不可切除肝癌已经被证明是安全的，并可能对亚洲病人有效。

在一项纳入19例可评估病例的研究中，替西木单抗与消融或TACE联合用于晚期肝癌的治疗中，总生存期达到了12.3个月。

而在对立体定向放疗联合纳武利尤单抗治疗5例不可切除的巨大肝癌病人的回顾性研究中，经过长达14.9个月的中位随访期后，5例病人均未出现肿瘤进展。

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以上研究结果表明，局部治疗与免疫检查点抑制剂联合治疗晚期肝癌具有具有令人期待的前景。

近年来，肝癌的全身治疗药物取得重大进展，尤其是免疫治疗的出现，使肝癌的治疗进入全新的时代。因此，晚期肝癌患者也应该对治疗充满信心，积极配合医生诊治，尤其鼓励参加临床试验。

参考文献：